化学仿制药研发亟待突破瓶颈

                  [导语]目前，我国批准的4000多家生产企业持有药品批准文号18．7万个。其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药（据《药品安全“十二五”规划》）。
                

                  目前，我国批准的4000多家生产企业持有药品批准文号18．7万个。其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药（据《药品安全“十二五”规划》）。业内专家认为，在当前还无法摘掉“仿制药大国”的帽子而戴上“创新药大国”的桂冠之际，我国应从提高化学仿制药质量和生产技术水平入手，逐步减少仿制药与原研药存在的差距，让人民群众真正用上价廉效优的药品。

为本

       中国医学科学院药物研究所杜冠华教授表示，总体上看，我国仿制药的长足发展，有效地解决了人民群众缺医少药的突出问题，为维护公众健康发挥了重要作用。但随着经济社会的发展、科学技术的进步、公众对用药疗效要求的提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也逐步显现，如提高仿制药的质量水平亟待解决。

       “部分仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。”上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授介绍，“老百姓一直以来有个观点，同样的二甲双胍缓释片，进口的比国产的有效，合资企业的比国有企业的有效；同样的头孢曲松品种，国产的产品比进口的效果差……很多患者宁愿多花一点钱选择进口药而不使用国产药品，这就是客观存在的药品质量的有效性问题。”陈桂良说，仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临床可替代。但“质量一致”的指标是什么？部分仿制药生物利用度低、生物等效性差、安全有效得不到保证的事实说明了有些质量标准无法反映药品的本质。

         陈桂良谈到，我国新药审批一般将“仿制药”的安全性和有效性试验当成是验证性的，认为风险较小，所以仿制药进行质量研究时只是仿制质量标准的一致。但实际上，仿制药的质量研究应该与创新药一样，根据自身的研究、生产、工艺以及实际情况制订其质量标准。另外，考虑到历史因素和现实国情，我国新药审批时对一些问题采取了“容忍”态度，部分研究资料和研究内容不规范、不完善；同时，我国东西南北区域广大，发展不平衡，有时同一品种达不到要求时，可以批准落后地区而不能批准发达地区，造成了同一品种地区差异而质量不同、价格不同，老百姓用药时往往对质量差的药品“记忆犹新”。

“      这暴露出的是我国部分仿制药研发基础薄弱的问题。”陈桂良说，以我国已上市的部分口服制剂品种为例，注册标准中的溶出度、释放度检查方法较为混乱，同一品种、同一规格、同样的释药机理，可能有数十种标准，难以实现反映体内吸收和控制产品质量一致性的要求，产品质量鱼目混珠，疗效和安全性存在问题。现有的研发资料不足以支撑制定科学合理的国家标准，使得药品质量标准特别是《中国药典》的制定存在困难，勉为其难地制定出的质量标准也有可能由于对药品研究、生产以及药品本身特性的了解缺乏而无法反映和控制其质量。

       为提高药品质量，特别是仿制药的药品质量，基于我国制剂的研发历史和质量现状，陈桂良建议，采用国产品与原研产品相比较、体外释放与体内吸收相结合的研究方法，对产品质量进行科学的评价，在此基础上制定科学合理的国家标准，促使企业不断改善处方、改进工艺，提高产品质量，实现我国药品从“有”到“优”的转变，促进我国医药产业健康发展，并提高广大人民对国产药品的信心。

陈桂良透露，目前，由国家药典委员会牵头的“口服缓控释制剂释放度的研究与评价技术平台的建设”以及由中国食品药品检定研究院牵头的“仿制药生物等效性评价”课题已经启动，相信将为国产药品质量和质量标准的提高，实现国家药品安全“十二五”规划起到实质性的促进作用。

       先行

         杜冠华教授认为，要提高我国仿制药的质量，除了加强基础研究外，另一个关键是提高生产技术水平。目前，国家通过“重大新药创制”等专项，通过产学研联盟等方式新建了以企业为主导的50多个国家级技术中心，技术创新能力不断加强，攻克了一些技术壁垒，生物催化等技术应用取得突破，阿莫西林、维生素E等一批大品种生产技术水平提高，新产品、新技术开发成效明显。但是，目前我国化学药创制的技术水平，还缺乏系统扎实的集成积累。杜冠华认为，现阶段，技术创新更能直接推动产业的发展，如制剂创新、工艺改进、质量升级等技术创新，能在短期内带动整个产业的进步，形成规模经济效益和市场竞争力。

军事医学科学院毒物药物研究所梅兴国教授认为，生物医药产业的发展由基础研究和应用研究两个方面支撑：基础研究往往只在针对科学难题、关键技术的点上突破；应用研究是着力系统工程和工艺技术体系，旨在实现实验室研究成果的产业化。以日本生物医药领域的科技投入为例，20%资金投入基础研究，80%资金投入新制剂与制剂新技术研发。

            梅兴国谈到，我国新药研发实验室成果转化率极低的瓶颈是产业转化能力，更深层次的原因则是忽视工程技术学科的发展，工程技术意识淡漠，工程技术人才欠缺。他强调，同样的处方，不同的厂家生产出来的产品却有着不同的药效，这说明工程技术也是医药产业的核心竞争力。不少国外的原研化学药我国现在没有能力仿制，不能够实现产业化的原因也在于此。

            陈桂良也认为，造成我国制药业产业化水平低的原因主要有两方面：其一，是支持我国技术产业化的设备、辅料、技术落后，并且已经严重阻碍了药品质量的提高；其二，是技术的产研脱节。也就是说，即使研究基础扎实，而无法放大到生产水平，药品质量也很难提高。

军事医学科学院毒物药物研究所钟武研究员认为，仿制药的核心和技术瓶颈主要在原料药，少数在于具有难度的制剂。原料药的问题在于：实验室技术难以实现规模产业化；生产体系不规范；质量保障体系达不到要求；EHS体系（环境、健康和安全）没有建立，达不到国际化要求。而制剂的问题则在于：产业化设备、辅料落后。他强调，我国应该大力发展实时在线控制技术。

        专家也表示，我国的化学仿制药研发既要充分发挥高校和科研机构的作用，更要探索激励企业创新的有效途径和措施，把技术创新作为医药工业结构调整的关键环节，通过产、学、研、用的有效结合，通过全方位的鼓励技术创新，把药品质量真正提高到一个新的水平，使中国人能用上最好的药物。

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